Диагностично-лечебен алгоритъм

за лечение и профилактика на анемии при новородени деца

За анемия се говори, когато хемоглобинът (Hgb) и хематокритът (Hct) са под 2 стандартни отклонения от нормалните за възрастта стойности. При доносените нормалните вариации на Hgb са между 140 и 200 г/л, а при недоносените – 135-190 г/л.

Тежестта на анемичните състояния при новородените варира от безсимптомни до животозастрашаващи състояния.

Физиологични хематологични промени след раждането:

·       Еритропоезата се стимулира от еритропоетина (ЕРО), който се продуцира от черния дроб пренатално и от бъбреците постнатално.

·       Hct нараства постепенно през феталния живот, следствие на интензивния фетален растеж и паралелно на феталните О₂-нужди.

·       Желязото се доставя на фетуса трансплацентарно, като максимално се натрупва през последните 10 седмици на бременността, осигурявайки запаси, които се изчерпват за 4-6 месеца при доносените и 2-3 месеца при недоносените деца. Желязодефицитната анемия е финален стадий на железния дефицит и, когато е налице, индикира сигнификантно изчерпване на железните запаси. При недостатъчна доставка на желязо приоритетна е синтезата на Hgb, така че другите желязо съдържащи тъкани (мускули, мозък, сърце) страдат от железен дефицит, преди да е налице желязодефицитна анемия с всичките произтичащи от това последствия – тъканна хипоксия, гастро-интестинални нарушения, тироидна дисфункция, имунна дисфункция, температурна нестабилност, забавена церебрална матурация и компрометиран растеж на кърмачето и малкото дете.

·       След раждането О₂-насищане на кръвта стръмно нараства, което се последва от потискане на секрецията на ЕРО, респективно еритропоезата; нивата на Hgb и Hct намаляват докато тъканните О₂-нужди станат по-големи от О₂-доставка и продукцията на ЕРО отново се покачва.

·       Неонаталните еритроцити съдържат около 80% фетален Hgb, който постепенно се измества от адултния Hgb към 6-месечна възраст.

·       Забавяне на клампирането на пъпната връв с 30-60 сек. води до по-високи нива на Hgb/Hct и при доносените, и при недоносените новородени.

Патогенетична класификация на неонаталните анемии:

1. Хемолитични анемии:

·       Имунно медиирана хемолиза (хемолитична болест на новороденото – ХБН: изосенсибилизация по АВО-, Rh- или други кръвно-групови антигени)

·       Мембранни дефекти на еритроцитите (хередитарна сфероцитоза, елиптоцитоза и др.)

·       Хемоглобинопатии (алфа таласемия)

·       Ензимни дефекти в еритроцитите (глюкозо-6-фосфат-дехидрогеназен, пируваткиназен, хексокиназен дефицити)

·       Неспецифична хемолиза (инфекции – бактериален сепсис, вродена малария, вроден сифилис; ДИК; при макро- или микроангиопатии)

·       Токсини

2. Хипопластични анемии:

·       Анемия на недоносените – следствие на бързата експанзия на кръвен обем при недостатъчни запаси на желязо, микроелементи и витамини в условията на еритропоетинова депресия ® нормоцитна, нормохромна и от хипорегенераторен тип (ретикулоцити в периферна кръв <10⁰/₀₀) ± метаболитна ацидоза

·       Конгенитални хипопластични анемии (Анемия на Diamond-Blackfan)

·       Фетална или неонатална инфекция с Parvovirus В 19

3. Постхеморагични анемии – от различни кръвозагуби:

·       Пренатално (напр. фето-фетална трансфузия)

·       Перинатално (кръвозагуби при патология/травми на плацентата или пъпната връв)

·       Постнатално (от диагностични кръвно проби, неонатални хеморагии, ДИК, ятрогенни съдови инциденти)

4. Комплексна генеза – анемии при тежко болни деца, причини за възникване на анемия:

1) Повишени кръвни загуби при:

·       Необходимост от повече кръвни проби за лабораторни изследвания

·       Клинично изявени или окултни кръвни загуби през гастро-интестиналния тракт (мукозни ерозии, травма при аспирация на стомашно съдържимо)

·       Кръвни загуби при хирургични процедури, често налагащи се в НИО

2) Намалена секреция на ЕРО и потиснат костно-мозъчен отговор към него

3) Функционални нарушения на желязната обмяна

Диагностичен подход към новородено със съмнение за анемия

Анамнеза: кръвна група на майката, изследване на изоантитела през бременността, патология на бременността, многоплодие, патология на раждането; гестационна и постнатална възраст; тегло при раждане; наличие на инфекция или кръвозагуба; фамилна анамнеза.

Клинични симптоми:

·       Общи симптоми: бледост на кожата, лигавиците, ходилата и дланите – не винаги е отчетлив симптом; персистиращи тахикардия и тахипнея без друго обяснение над 24 ч.;

·       Остра кръвозагуба ® тахипнея, тахикардия, ниско артериално налягане, слабо напълнен пулс (субгалеален кръвоизлив ® твърда подутина на скалпа; чернодробен или спленален хематом ® нарушен колоритет или дистензия на корема);

·       Анемия на недоносеността: прогресиращи ритъмни нарушения на дишането (респираторни паузи, апнеи: >9 епизода за 12 ч. или >2 епизода за 24 ч., изискващи обдишване с Амбу, при прием на терапевтични дози метилксантини), летаргия, невиреене (незадоволителен тегловен прираст / <10 г/кг/24 ч., въпреки адекватния калориен прием, без друга причина);

·       Хронична анемия: летаргия, тахипнея, симптоми на конгестивна сърдечна недостатъчност;

·       Тежка фетална анемия: хидропс / аназарка, плеврални изливи, асцит, респираторен дистрес и конгестивна сърдечна недостатъчност;

·       ХБН: бързо прогресираща жълтеница с или без хепатоспленомегалия; сигнификантен иктер преди 36^ти постнатален час;

·       Синдром на Diamond-Blackfan: кранио-фациални или скелетни аномалии.

Параклинични характеристики

1) Еритроцитни показатели:

·     Намалено MCV (среден обем на еритроцита – mean corpuscular volume) – MCV <90 fL; хистоморфологично се изразява като микроцитоза и се дължи на недостатъчна синтеза на Hgb;

·     Red cell distribution width (RDW, разпределение на еритроцитната ширина) – вариации в еритроцитната големина; повишава се при желязо дефицитна анемия;

·     Индекс на Mentzer (отношение MCV / еритроцитен брой) – при микроцитоза нараства [8];

·     Ретикулоцитен брой (Ret) – показател за костно-мозъчната активност. През първите часове след раждането количеството им се колебае от 8-13 до 42^о/_оо, като максимални стойности достигат до 24^ти-48^ми час. След това бързо се понижават до минимални стойности (~9^о/_оо) към 5^ти-7^ми ден. От 3^та-4^та постнатална седмица започват да нарастват, достигайки стойности от 40-50^о/_оо, задържайки на това ниво до 3.5-4 мес., след което отново започват да намаляват.

ü Коригиран Ret-брой = (Ret х Hct)/ норм. за възрастта Hct

ð  Ret > N (хеморагия; хемолиза); Ret < N (хипоплaстична анемия)

·     Съдържание на Hgb в Ret (високо сензитивен показател за железен дефицит);

·     Периферна кръвна натривка – възможност за интерпретация на визуалните характеристики на еритроцитите (форма, големина, еднородност, пигментации):

ü сфероцитоза – при АВО-изосенсибилизация или при хередитарна сфероцитоза

ü елиптоцитоза – при хередитарна елиптоцитоза

ü пикноцитоза – при G6PD-дефицит

ü шистоцити или шлемообразни клетки – при консумативна коагулопатия

·     Отношение цинк-протопорфирин (ZnPP) / хем – показател за недостатъчна желязна инкорпорация в еритроцитите; корелира с железен дефицит;

·     Hgb.

2) Биохимични маркери на анемията:

·     Метаболитна ацидоза (намален О₂-свързващ капацитет на кръвта при високи изисквания на тъканите ® повишен анаеробен метаболизъм ® повишена продукция на лактат);

· Серумно желязо (Fe) – влияе се от възпаление, инфекция, неоплазми, чернодробни болести; нива под 9 μg/L индикират железен дефицит;

· Серумен феритин – сензитивен маркер за железните запаси, но е и реактант при остро и хронично възпаление;

· Свободен еритроцитен протопорфирин – прекурсор на хема, отразяващ инкорпорацията на желязото в хемоглобиновата молекула;

· Трансферинови рецептори (sTfR) – отговарят за желязната доставка при еритроидната матурация и пролиферация;

· Сатурация на трансферина (SatTf) – не е реактант на острата фаза за разлика от феритина; изчислява се в % като се разделя серумната концентрация на желязото на тоталния желязо свързващ капацитет (ТЖСК – TIBC) и резултатът се умножава по 100; норма за новородените 20-55%, <20% - железен дефицит, >55% - желязно претоварване.

3) Серологични показатели:

·     Кръвни групи на майка и дете

·     Директен и индиректен тест на Кумбс – позитивен при авто- или изоимунна хемолиза

Табл. 1. Промени в биохимичните маркери при железен дефицит и възпаление

Лечение на неонаталните анемии – зависи от причината, тежестта на анемията и възможността за спонтанно излекуване.

1)  Хемотрансфузии – през последните десетилетия се акцентира върху рестриктивното приложение на хемотрансфузиите при неонаталните анемии (Табл. 2, 3, 4).

Табл. 2. Препоръчителни нива на хематокрита за назначение на хемотрансфузии при неонатални анемии

Табл. 3. Показания за хемотрансфузии при доносени новородени деца

EST – екссангвинотрансфузия; ЦВН – централно венозно налягане

Табл. 4. Показания за хемотрансфузии при недоносени новородени деца

Определяне на необходимия обем еритроцитна маса за трансфузиране

3 мл еритроцитен концентрат или 6 мл цяла кръв на кг телесна маса повишават концентрацията на Hgb с 1 г/дл.

Обем на трансфузията [мл] = (желан Hct – актуален Hct) х кръвен обем (80 мл/кг)

Hct на еритроцитния концентрат (0.7)

Емпирично правило: 15 мл/кг еритроцитен концентрат

Провеждане на хемотрансфузията:

·       Ориентировъчно определяне кръвните групи на детето и майката от дежурния лекар и изпращане на кръвни проби за определяне на кръвните групи в РЦТХ

·       Попълване и изпращане в РЦТХ на „Искане за преливане на биопродукти”

·       Попълване на информирано съгласие, подписано от родителите, за вливане на биопродукти

·       Попълване на „Трансфузионен протокол“

·       Основни правила на хемотрансфузията:

ü При наличие на данни за несъвместимост с майчината кръвна група да се прелива О (-) кръв.

ü Да се прелива CMV-негативна кръв или беден на левкоцити еритроцитен концентрат.

ü Да се използва облъчена кръв за хемотрансфузии при недоносени, при EST и при новородени със съмнение за имунен дефект.

ü При първата трансфузия да се използва по възможност прясна кръв; след това останалите сателитни сакове да остаряват с детето.

ü Отворените сакове да се използват до 6 ч.

ü Да се избягва обемно претоварване поради опасност от реканализация на артериалния канал – максимална скорост на трансфузията 5 мл/кг/час, повече порции, контрол на артериално налягане (RR).

ü Внимателно затопляне на кръвта преди трансфузията (опасност от хипотермия на детето), но да се избягва близостта на лъчева топлина (клетъчна деструкция при претопляне).

ü Да не се вливат едновременно хипо- или хиперосмоларни разтвори (хемолиза). Контрол на кръвната захар, ако едновременно не се внася глюкоза.

ü Наблюдение на сърдечната честота, дишането и RR.

ü Наблюдение на урината за свободен Hgb за разпознаване на евентуална хемолиза.

·       Попълване на форма за отчет на странични трансфузионни реакции при регистрирани на такива.

2) При остра кръвозагуба с хиповолемичен шок се препоръчва обем заместваща терапия с болус инфузия на физиологичен разтвор 10-20 мл/кг с последваща хемотрансфузия, целяща достигане на Hct >0.35.

3) Обменно кръвопреливане се прилага при фетален хидропс или сърдечна недостатъчност при тежка анемия.

4) При клинично стабилни деца с анемия се препоръчва изчаквателно поведение, за да се нормализира еритропоезата (под контрола на периферните ретикулоцити).

5) Терапията с рекомбинантен ЕРО (rHuEPO) изисква 2-3 седмици за постигане на ефект и не елиминира напълно необходимостта от коригиращи хемотрансфузии. Индикациите са: недоносеност <34 г.с. и тегло <1400 г, задоволително общо състояние, О₂-нужди <40%, тромбоцити <500 х 10⁹/л. Лечението се стартира след втората седмица при Hgb 110-115 г/л. Дозата на rHuEPO е 750-1000 Е/кг/седмично, разпределени в 2-3 приема подкожно. Проследяват се тромбоцитите и при стойност >600 х 10⁹/л лечението се преустановява.

Превенция на неонаталните анемии

1) Забавено прерязване на пъпната връв

2) Минимизиране на кръвните загуби чрез максимално ограничаване на кръвните проби и използване на микрометоди за изследване и неинвазивни тестове за транскутанно мониториране на кислородната сатурация, парциалните налягания на О₂ и СО₂

3) Суплементация на желязо на кърмачета, родени недоносени, с 2-4 мг/кг/дневно елементарно желязо под контрола на SatTf

4) Суплеменация с витамини – В₁₂, фолиева киселина, Е, А

5) Приложение на rHuEPO при деца, родени преди 32^ра г.с. или с тегло под 1500 грама –едновременното назначаване на rHuEPO, ентерално желязо, перорално фолиева киселина и парентерално витамин В₁₂ няма отношение към профилактиката на ранните хемотрансфузии (до 28^ми ден), но значимо намалява честотата на късните хемотрансфузии, особено при родените преди 29^та г.с.

·       Препоръки за профилактично приложение на rHuEPO бета (неорекормон): от втора постнатална седмица, подкожно или венозно при наличие на венозен път, 250 Е/кг/седмично в 3 апликации, продължителност на приложението – до 37^ма г.с. или минимум 12 апликации; ефективността на лечението се оценява чрез изследване на Ret-брой, стойностите на Hgb и Hct, брой хемотрансфузии.

·       Приложение на ентерално желязо – при SatTf <50%, доза 3-6 мг/кг/ден (дозата нараства с подобряване на толеранса към ентералното хранене), р.о. на гладно (без да се смесва с храната !!! ® свързва се с калция на млякото и се неутрализира биодостъпността му).

·       Приложение на витамини – ако не са достъпни перорални мултивитаминни препарати, подходящи за новородени деца:

ü Фолиева киселина – по 40 γ веднъж дневно р.о. в храната

ü Вит. В₁₂ – по 50 γ веднъж седмично i.m.

Книгопис:

1.  Alba JM, Piquer RG, Sirera JIC. Neonatal anemia, several possible reasons. Int J Pregn & Chi Birth. 2018;4(6):166-167 DOI: 10.15406/ipcb.2018.04.00120.

2.  Kalteren, WS, ter Horst HJ, den Heijer AE, de Vetten L, Kooi EMW, Bos AF. Perinatal Anemia is Associated with Neonatal and Neurodevelopmental Outcomes in Infants with Moderate to Severe Perinatal Asphyxia. Neonatology. 2018;114(4),315-322. https://doi.org/10.1159/000490369.

3.  Lee S, Guillet R, Cooper EM, Westerman M, Orlando M, Kent T, Pressman E, O'Brien KO. Prevalence of anemia and associations between neonatal iron status, hepcidin, and maternal iron status among neonates born to pregnant adolescents. Pediatr Res. 2016 Jan;79(1-1):42-8. doi: 10.1038/pr.2015.183. Epub 2015 Sep 18. PMID: 26383884.

4.  de Sá SA, Willner E, Duraes Pereira TA, de Souza VR, Teles Boaventura G, Blondet de Azeredo V. Anemia in pregnancy: Impact on weight and in the development of anemia in newborn. Nutr Hosp. 2015 Nov 1;32(5):2071-9. doi: 10.3305/nh.2015.32.5.9186. PMID: 26545662.

5.  Tiruneh T., Shiferaw E. and Enawgaw B. Prevalence and associated factors of anemia among full-term newborn babies at University of Gondar comprehensive specialized hospital, Northwest Ethiopia: a cross-sectional study. Ital J Pediatr. 2020;46,1. https://doi.org/10.1186/s13052-019-0764-1.

6.  Bhat R, Vidyasagar D, Kumar P. The Handbook Of Neonatology. Indian Journal Of Pediatrics. 2018;1/e:475-483.

7.  Henry E, Christensen RD. Reference values in neonatal hematology. Clin Perinatol. 2015;42:483-97.

8.  Steiner LA, Gallagher PG. Erythrocyte disorders in the perinatal period. Semin Perinatol. 2007;31:254-61.

9.  Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. 7^th Ed. Saunders, 2009.

10.          Neugeboreneneintenzifmedicin. Meier RF, Obladen M. 9. Auflage. Springer, 2017.

11.          Чакърова П. Ролята на кърменето в превенцията на анемичните състояния при новороденото и в ранната кърмаческа възраст. Мединфо. 2009;2:54-58.

12.          Праматарова Т. Анемия на недоносените – лечение и профилактика с рекомбинантен човешки еритропоетин (R-Hu-erythropoietin). Дис., София, 2010 г.

13.          Bain A, Blackburn S: Issues in transfusing preterm infants in the NICU. J Perinat Neonatal Nurs (United States). 2004 Apr-Jun;18(2):170-82.

14.          Piasetskaia NM: The characteristics of erythropoiesis in extremely premature neonates in the 1st 2 months of life. Lik Sprava 1999 Apr-May;(3):71-5

15.          Sallmon H, Sola-Visner M. Clinical and research issues in neonatal anemia and thrombocytopenia. Curr Opin Pediatr. 2012 Feb;24(1):16-22.

16.          Widness JA. Pathophysiology of anemia during the neonatal period, including anemia of prematurity. Neoreviews. 2008 Nov 1;9(11):e520.

17.          Humbert J, Wacker P. Common anemias in neonatology. Schweiz Rundsch Med Prax. 1999 Jan 28;88(5):164-71.

18.          Pessler F, Hart D. Hyporegenerative anemia associated with Rh hemolytic disease: treatment failure of recombinant erythropoietin. J Pediatr Hematol Oncol. 2002 Nov;24(8):689-93.

19.          Zon LI: Developmental biology of hematopoiesis. Blood. 1995 Oct;86(8):2876-2891.

20.          Hutchon DJR. Strictly Physiological Neonatal Transition at Birth. Health Science Journal. 2016;Vol. 10 No. 2: 8ISSN 1791-809X.

21.          van Vonderen JJ, Roest AA, Siew ML, Walther FJ, Hooper SB, te Pas AB. Measuring physiological changes during the transition to life after birth. Neonatology. 2014;105(3):230-42. doi: 10.1159/000356704. Epub 2014 Feb 6. PMID: 24504011.

22.          Wyckoff MH, Aziz K, Escobedo MB, Kapadia VS, Kattwinkel J, Perlman JM, Simon WM, Weiner GM, Zaichkin JG. Part 13: Neonatal Resuscitation: 2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2015 Nov 3;132(18 Suppl 2):S543-60. doi: 10.1161/CIR.0000000000000267. PMID: 26473001.

23.          Finberg KE. Iron-refractory iron deficiency anemia. Semin Hematol. 2009 Oct;46(4):378-86.

24.          Jantzie LL, Todd KG, Cheung PY. Neonatal ischemic stroke: a hypoxic-ischemic injury to the developing brain. Future Neurol. 2008;3(2):99-102.

25.          Asare K. Anemia of critical illness. Pharmacotherapy. 2008;28(10):1267-1282.

26.          Iron overload with anemia: clinical evaluation and management protocol. Iron Disorders Institute, 2010.

27.          Aisen P, Enns C, Wessling-Resnick M. Chemistry and biology of eukaryotic iron metabolism. Int J Biochem Cell Biol. 2001 Oct;33(10):940-59.

28.          Coleman T, Brines M. Science review: Recombinant human erythropoietin in critical illness: a role beyond anemia? Critical Care. 2004 Oct;8(5):337-341.

29.          Tamion F, Le Cam-Duchez V, Menard JF et al. Erythropoietin and renin as biological markers in critically ill patients. Critical Care. 2004 Oct;8(5):R328-R335.

30.          Fredrickson LK, Bell EF, Cress GA et al. Acute physiological effects of packed red blood cell transfusion in preterm infants with different degrees of anaemia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011 Jul;96(4):F249-53.

31.          Carley А. Anemia: When is it iron deficiency? Pediatr Nurs. 2003;29(2):127-133.

32.          Bechensteen AG, Haga P, Halvorsen S et al.: Erythropoietin, protein, and iron supplementation and the prevention of anaemia of prematurity. Arch Dis Child. 1993;69:19–23.

33.          De Alarcon PA, Werner EJ. Neonatal hematology. Cambridge University Press, 2005.

34.          World Health Organization. Assessing the iron status of populations: report of a Joint World Health Organization/Centers for Disease Control and Prevention technical consultation on the assessment of iron status at the population level. Geneva, Switzerland, 2004 Apr 6–8.

35.          Colombatti R, Sainati L, Trevisanuto D. Anemia and transfusion in the neonate. Semin Fetal Neo Med. 2016; 21:2-9.

36.          Maier RF, Obladen M, Scigalla P et al. The effect of epoetin beta (recombinant human erythropoietin) on the need for transfusion in very-low-birth-weight infants. NEngl J Med. 1994;330:1173–1178.

37.          Meyer MP, Meyer JH, Commerford A et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of the anemia of prematurity: results of a double-blind, placebocontrolled study. Pediatrics. 1994;93:918–923.

38.          ESPHGAN. Guidelines on paediatric parenteral nutrition. JPGN. 2005 November;41:S47–S53.

39.          Haiden N, Schwindt J, Cardona F et al. Effects of a combined therapy of erythropoietin, iron, folate, and vitamin B12 on the transfusion requirements of extremely low birth weight infants. Pediatrics. 2006;118:180-188.