Алгоритъм Инфекции

Алгоритъм за диагностика и лечение на неонаталните инфекции

Инфекциите на плода и новороденото са една от основните  причини за неонатална заболеваемост и смъртност, с най- честа клинична изява  бактериален  сепсис и менингит. При 80% от ражданията преди 30 гест. седмица (г.с.) има признаци за бактериална инфекция  в амниотичната течност и /или околоплодните мембрани, в сравнение с 30% от тези, настъпили след 37 г.с. Смъртността вследствие на инфекции нараства с намаляване на рожденото тегло и е в пряка зависимост от вида на бактериалния причинител.

Преживелите новородени могат да имат тежки неврологични последици  при  локализация на инфекцията в ЦНС, но  допълнителна роля играе и  вторичната хипоксемия, резултат на септичния шок, персистиращата пулмонална хипертензия и тежките паренхимни белодробни увреди.

Дефиниции: според ISDC-2001

- Синдром на системен възпалителен отговор /ССВО/

- Сепсис-ССВО с известно огнище на инфекция и микробиологично доказан причинител

- Тежък сепсис-мултиорганно засягане

- Септичен шок-тежък сепсис и полиорганна недостатъчност

При новородените се използват следните понятия:

- Клиничен сепсис – наличие на клинични симптоми при негативна хемокултура

- Неонатална септицемия – клинични симптоми и позитивна хемокултура

- Неонатална бактериемия – позитивна хемокултура, клинични симптоми/+/-/

Предпоставки за повишената податливост на новородените спрямо инфекциите

1. Имунен отговор спрямо инфекциите през бременността:

По време на феталното развитие интерлевкини IL-23, IL-10, IL-6, както и Т helper-17-медиирания имунен отговор са активирани, докато TNF алфа и IL-1 бета и Тhelper-1 медиираният имунен отговор са подтиснати (в двете части – фетус и амнион). Имунитетът, свързан с инфекциите по време на гестацията зависи от патогените.

2.Особености на имунитета на новороденото

- различия  в  особеностите  на имунитета в зависимост от категорията новородено /доносено, недоносено, дете с ИУРП/

- кожна незрялост с намалена  защитна бариерна функция /богато кръвоснабдена, тънка кожа, наличие на множество „входни врати”, нисък локален имунитет/ 

- липсваща продукция на антитела /пасивен пренос  само на IgG, намален брой и функция на тъканните макрофаги, ниски  нива и активност на комплемента,  намален гама интерферон

- склонност към бързо генерализиране на инфекцията   

Рискови фактори

1.От страна на майката и бременността:

- анамнеза за прекарана инфекция по време на бременността/особено трети триместър/ - хориоамнионит и проведено антибиотично лечение, хронични инфекции при бременната. Хориоамнионитът е водеща причина за вродена инфекция. Той присъства в 10-40% от случаите с майчина перипартална температура и при 50% от тези с преждевременно раждане, като може да засегне амниотичната течност, плацентата и плода. Важен индикатор при доносените са хистологично доказаните плацентарни промени след раждането – при 53.7%от случаите, дори и с асимптомно протичане при майката. 

- Фебрилитет на майката преди, по време и след  раждането, левкоцитоза, бактериурия, положителни влагалищни секрети

- Период на безводие преди раждането  повече от 18 часа

- Промяна в цвета и/или мириса на околоплодната течност

- Честота на вагиналните тушета в хода на раждането

- Микробиологична колонизация /патогени от влагалищен секрет, цервикален секрет, урина, хемокултура/

- Промени в кръвната картина и С-реактивен протеин у бременната в полза на инфекция.

2.От страна на плода:

- Недоносеност

- Вродени имунни заболявания и имунодефицитни състояния

- Mъжки пол

3.Ятрогенни причини:

- инвазивни диагностични и терапевтични манипулации – реанимация, апаратна вентилация, парентерално хранене, централни венозни катетри ,уринарни катетри, ВПШ

-  Удължен болничен престой

-  Продължително антибиотично лечение с широкоспектърни антибиотици

Видове инфекции при новородените

1.Майчино- фетални инфекции/вродени/

- Конгенитална инфекция с начало ин утеро - с вертикална трансмисия, вирусни - цитомегалия, рубеола, варицела зостер вирус, ХИВ; протозойни- малария, токсоплазмоза

- Възникнала по време на родовия процес от майчиния генитален тракт – асцендентен/контактен път на инфектиране:

- Бактериални - стрептококи гр В, Е коли, ентерококи, стафилококи  и др

- Вирусни - херпес симплекс тип 2

-Сексуално трансмисивни - гарднерела вагиналис, трихомонас вагиналис, микоплазма гениталиум, хламидия трахоматис, гонококи

- Бактериална вагиноза /15-40 % от бременните/ води до дисбаланс на вагиналната екосистема. Феталният възпалителен  отговор е свързан с директното влияние на бактериалните токсини и освобождаване на вторични медиатори на възпалението. Последните генерират последователно интраамниотична и дори интраутеринна инфекция, с отражение и  върху вътреутробния растеж на плода /ИУРП/.

- Уроинфекции  по време на бременността  

2.Придобити - вирусни, бактериални, кандидозни

- свързани с  медицинското обслужване/ръцете на персонала са сигнификантен резервоар на бактерии/

- роля на  майката, други деца в ИО

- продължителен престой в ИО - инвазивни манипулации-  апаратна вентилация, катетър свързани инфекции, НЕК

- нарушена кожна цялост- супуративни лезии

- храната - кърма, адаптирани млека

- с домашната среда и грешки в обслужването на детето  след изписването - контакт с болни, недобра хигиена, храната

- предполагаем  анатомичен дефект, подлежащо имунологично заболяване  и метаболитни абнормности

Според времето на клинична изява след раждането и протичането на инфекцията

Ранни – с начало до 72^-я час – вследствие на майчино-фетална /вродена/ инфекция, 1-2 на 1000. Честотата е над два пъти по-висока при недоносените, а при родените под 1000 гр достига 15-23%. Протичат като сепсис, вродена пневмония, менингит

Късни – с начало след 3^-я ден – вследствие майчино-фетална или инфекция, свързана с медицинското обслужване – висока честота при недоносените под 1500гр. При 21% от тях по време на лечението в ИО се доказва сепсис с позитивна хемокултура. Протичат като  вентилатор асоциирани пневмонии, късен сепсис /катетър свързан/, НЕК, остеоартрит,  менингит, инфекции на кожата, лигавиците и пъпа, уроинфекция.

Микробиология на неонаталните инфекции

Ранни

- бета хемолитични стрептококи  група В, серотип 1а,1 б, 2 и 3 /полизахариден тип 3 се изолира най- често при сепсис, усложнен с менингит/;

- Е. coli и други грам /-/ чревни бактерии – относителната им честота нараства след въвеждането  интрапарталната профилактика срещу бета хемолитичните стрептококи, К1 тип-  сепсис и менингит;

- Lysteria monocytogenes – особено вирулентен при заразяване по време на бременност, причина за спонтанни аборти, преждевременно раждане  или сепсис и менингит /ранен и късен/ 

- H. influenzae; Str. Pneumoniae; S. aureus; Ureaplasma Urealyticum

Късни

- Грам/+/ микроорганизми - бета хемолитични стрептококи тип 3

- коагулазо негавен стафилокок, S. Aureus /метицилин резистентни/

- ентерококи  / гр Д стрептококи/

- Грам /-/ микроорганизми – Е. coli К1, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas aer., Acinetobacter - бактериемията често се асоциира с уроинфекция през първия месец;

-Lysteria monocytogenes

-Candida albicans – недоносени, продължително АБ лечение с широкоспектърни антибиотици

Бактериалните агенти предизвикват бактериемия  у  плода, която обуславя различна честота на смъртност в зависимост от причинителите, времето след раждането и  рожденното тегло.

Диагностика на неонаталните инфекции 

1.Клинична симптоматика - неспецифична, особено при   недоносените

- нарушено общо състояние, понижени мускулен тонус и реактивност,фебрилитет и температурна нестабилност

- дихателни нарушения - РДС, нарушен ритъм на дишането – апнеи, прогресивно влошаване на дихателната функция

- кардиоваскуларна дисфункция - тахипнея, цианоза, артериална хипотония, лоша периферна циркулация

- симптоми от страна на ЦНС – промени в мускулния тонус /хипотония, хипертония/, неспокойствие, възбудимост, гърчове, апнея, промени в съзнанието/ летаргия, кома/. С менингит се усложняват 30% от случаите с РНС, 75% от тези с  КНС /с майчино фетален произход/ и 10-20%  при  нозокомиални  инфекции

-симптоми от страна на ГИТ - лош хранителен толеранс, повръщане, балониране на корема, ХСМ, нестабилни изхождания

-метаболитни нарушения, ранен /преди 24^-я час/ или персистиращ иктер, хеморагични прояви, петехии, омфалит, пустулоза, конюнктивит

2.Микробиологични проби: 

-хемокултура

- стомашен и трахеален аспират /при интубирани деца/

- ликвор- при съмнение за менингит /наличие на неврологични симптоми/, тежко общо състояние,клиничен сепсис

- урокултура /при късна инфекция/

-  периферни  кожно-лигавични секрети: ушен – взет до 6^-ти час, анален секрет, носен, гърлен; очен секрет, пъпен, кожни лезии - по показание.

3.Лабораторни тестове:

- основни: хематологични - левкоцитоза, левкопения, ДКК – олевяване /съотношение щаб/ сегмент/, анемия, тромбоцитопения, СРП,

- допълнителни: КАС, рентгенография бял дроб, прокалцитонин, IL-6, урина, ликвор, хемостаза, чернодробни ензими, серологично потвърждение при вирусна етиология и др.

Лечение на неонаталните инфекции

Лечението на инфекциите в неонаталния период е комплексно, като антибиотиците имат водеща роля. За овладяване на инфекциозния процес  освен тях  значение имат  и всички други компоненти в терапевтичния план. Успехът на лечението зависи и  от ред  други фактори: майчина история,  клиничната картина при новороденото, начало на антимикробната терапия при взети лабораторни тестове и микробиологични проби, сензитивността на предполагаемия причинител и др.

Новородени, показани за АБ лечение:

- Деца суспектни /майчини рискови фактори/ или с прояви на майчинофетална инфекция/ доносени,недоносени и бебета с ИУРП/

- Новородени с инхалаторни синдроми и последващи белодробни възпалителни промени

- С прояви на нозокомиални инфекции/ локализирани или генерализирани/

- Деца с конгенитални инфекции/ вродена листериоза, луес/

- По време и  след понесени инвазивни манипулации и оперативно лечение

- Други

Антибиотична  терапия - приложението и в неонаталния период  се съобразява с:

- анатомофизиологичните и функционални особености на организма на новороденото, функционално съзряване на чернодробната, бъбречна и гастроинтестинална функция.

- рождено тегло и  гестационната възраст

- времето, вида  и тежестта на клиничната изява на инфекцията след раждането

- вероятен причинител, микробиологични  резултати  и антибиотична сензитивност

- характер на съпътстваща патология

- еволюцията на заболяването и настъпилите усложнения в хода на лечението

- фармакодинамиката и кинетиката на прилаганите медикаменти 

              Групи  антибиотици, приложими при новородените

1. Пеницилин,полусинтетични и широкоспектърни пеницилини

2. Аминоглюкозиди

3. Цефалоспорини –трета и четвърта генерация

4. Макролиди

5. Линкозамиди

6. Карбапенеми

7. Гликопептиди

8. Комбинирани беталактами

9. Системни антимикотици

10. Химиотерапевтици

11. Флуорирани хинолони !!!

12. Амфениколи!!!

Антибиотични комбинации:

- Бета-лактамни пеницилини + аминоглюкозиди

- Полусинтетични широкоспектърни пеницилини + аминоглюкозиди

- Полусинтетични широкоспектърни пеницилини + флуорхинолони

- Цефалоспорини + аминоглюкозиди

- Гликопептиди + аминоглюкозиди

Принципи на  АБ терапия:

- Начало на антибиотичното лечение при ранен сепсис/ пневмония/  – емпирична терапия  /2 антибиотика/  пеницилини и аминоглюкозид/ до получаване на резултат от микробиологичните изследвания и антибиограма, след което терапията се корегира при необходимост;

- Тройна антибиотична комбинация се назначава  при изява на неврологична симптоматика,значителни отклонения в лабораторните проби и/ или много тежки  инфекции със суспекция за  локализация и  в ЦНС /менингит/-добавяне на трета генерация цефалоспорин.

- В случаите на клинично и параклинично овладяване на инфекциозния процес в резултат на лечението същото може да не се корегира, въпреки антибиотичната сензитивност на микробиологичния причинител, доказана ин витро /възможност за контаминация при вземане на изследването/

- При клинично влошаване в състоянието, неповлияване от терапията и изява на нова симптоматика на фона на провежданото лечение се предприемат нови микробиологични изследвания  и лечението се променя, независимо дали е получен микробиологичния резултат.

- В този случай се назначават  широкоспектърни антибиотици, покриващи грам /+/ и грам /- /микробна флора /цефалоспорини трета и четвърта генерация, комбинирани бета лактамни АБ, гликопептиди/, съобразно микробиологичния профил на отделението или предварителната информация от микробиологията.

- При късен сепсис началната емпирична терапия  започва  с комбинирани бета лактами на пеницилинова основа и аминоглюкозид при клинически стабилни деца. При новородени с кардиореспираторна нестабилност и подозрение за  коагулазо негативен стафилокок- гликопептиди  и трета генерация цефалоспорин.

- Емпирична антимикотична терапия /интравенозно амфотерицин В или флуконазол/ се прилага при наличие на ЦВК, продължителна интубация, тромбоцитопения под 100000, приложение на широкоспектърни карбапенеми или цефалоспорини, комбинирана терапия с 2 и 3 АБ и гестационна възраст под 28 г.с.

- При суспекция   за анаеробна флора към лечението се добавя  Метронидазол

Антибиотична терапия при неонатален сепсис и менингит

Приложението на Гентамицин при новородените изисква проследяване на серумна концентрация на медикамента!

Начини на приложение на медикаментите:

- При тежки инфекции  антибиотиците се прилагат интравенозно /през периферен венозен път или централен венозен достъп/

- Интрамускулното прилагане води до забавена резорбция и ефект,създаване на “депо”, с опастност от инфилтрати и флегмони,  повишена болка /освен ако има изришно указание/

- Пероралното  приложение е възможно само при леки /повърхностни/ инфекции при добър ентерален толеранс. Продължителният прием може да доведе до дисбактериоза и чревна транслокация на кандида  с последващ кандидозен сепсис

- Интратекално – при менингит /аминоглюкозид/  

Доза и интервал на  лечение

- Дозите се изчисляват на кг/телесна маса; редуцират се при прояви на бъбречна недостатъчност

- Интервалите на приложение зависят от гестационата възраст, теглото, бъбречната функция и възраст след раждането:

- До7^-ми   ден – двукратно на 12 часов интервал,

- След 7^{- ми} ден – трикратно на 8 часов интервал, изключая АБ със специални указания /пеницилин при вроден луес 3-4 пъти/;

- При новородените с  екстремно ниско рождено тегло и под 28г.с аминогликозидите  се прилагат еднократно на 24/48/ часа

Продължителност на  приложение

- Минимален АБ курс – 2- 3дни /майчини рискови фактори/; среден – 5-7 дни при пневмония,кожна инфекция/5/, конюнктивит ; удължен – 7- 10-12 дни при септицемия, уроинфекция,орална кандидоза /7/.

- Продължителни курсове 14-21 дни се провеждат при септични инфекции  и менингит/остеоартрит, НЕК / и са в зависимост от доказания причинител

Прекратяване на лечението

- овладяване на клиничната  симптоматика

- нормализиране на параклиниката

- негативни микробиологичните резултати .

Допълваща терапия - в зависимост от придружаващата симптоматика и параклиника:

- поддържане на дишането - кислород, инвазивни и неинвазивни методи на дихателно подпомагане,сърфактант

- поддържане на хомеостазата, корекция на метаболитните, електролитни и биохимични промени, парентерално хранене:

- венозни инфузии на глюкозо-солеви разтвори,аминостерил, липиди, ПЗП, Хуманалбумин, еритроцитен и тромбоцитен концентрат, кръвоспиращи, алкализиращи, имуновенин и др.

Усложнения

Ранни: Остра дихателна и сърдечно-съдова недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, мозъчен оток, ДИК, НЕК

Късни: остеоартрит, остеомиелит, мозъчни абцеси, вентрикулит, хидроцефалия, зрителни, слухови нарушения,двигателно и ментално изоставане в развитието.

Алгоритъм за лечение на неонаталните инфекции

1. Поведение  в зависимост от майчините рискови фактори и състоянието на новороденото

        2. Настаняване на новороденото в ИО:  мониториране  на дишане, сърдечна честота, транскутанна сатурация, крьвно налягане,телесна температура.

        3. Начална стабилизация на състоянието

- Осигуряване на адекватна дихателна функция /кислород, апаратна вентилация, сърфактант/ според клиничното състояние и мониторните показатели /КАС от родилната зала/

- Подрьжка на циркулацията  след поставяне  на  ПВП /ЦВП с  физиологичен р-р 0.9 %-10 мл /кг.  и Хуманалбумин 5% 10 -20 мл / кг . , инфузия с  Допамин 6-20 гами /кг. /мин при RR< 60/40 за доносени и <50/35 за недоносени, следене на диуреза, включване на парентерално хранене .

               4. Стартиране на първоначалния диагностичен минимум веднага след стабилизацията.

     - ПКК с ДКК , урина,  CRP /интерлевкин 6 или 8, прокалцитонин/, кръвна захар,     електролити   хемокултура, кожно- лигавични секрети /носен , ушен , стомашен , пъп , анален, трахеален аспират/, урокултура, КАС

              5.Начало на eмперичното АБ лечение

- Начална комбинация  с  Ампицилин /Уназин/ с  Амикин/ Гентамицин

- При тежка симптоматика, промени в параклиниката и суспекция/клиника на менингит  се добавя и Цефотаксим .

- При неадекватна диуреза аминоглюкозидите се заменят с цефотаксим.

        6. Допълнителни изследвания след началната стабилизация на дишането и циркулацията в спешен порядък /3^-ти – 6^-ти час/

    - общ белтьк , билирубин с фракции , АЛТ , АСТ , ЛДХ, АФ, ПТВ, фибриноген , ККВ/Д-димери/ , креатинин,урея,имуноглобулини,

     - Лумбален ликвор – цитохимично и микробиологично  при сьмнение за менингит

    - Хистология на плацента и пьпна врьв

     - Рентгенография на бял дроб и сьрце ,

     - ЕХО кардиография / при необходимост , /

     - ТФЕГ / при церебрална симптоматика ./,офталмоскопия/вродени инфекции/

              7. Поведение в зависимост от клиничната симптоматика и резултатите от микробиологичните изследвания/ хемокултура и кожно-лигавични секрети/2-ри - 3-ти ден/.

              8.Корекция на антибиотичното лечение след получаване на микробиологичните резултати- избор на антибиотик  и продължителност на терапията според причинителя и вида на инфекцията (Manual of neonatal care.  LWW, 2012: 626).

*Приложението на Gentamicin при новородените налага ежедневно  проследяване на серумна концентрация.   

9. Лечение на септичен шок/ в някои случаи това лечение е първоначално/

              10. Поддържаща терапия

- Прилагане на други  антиинфекциозни медикаменти  за овладяване на симптоматиката   –Имуноглобулини.

- Подьржане на водния, електролитен и метаболитен баланс / дневните нужди ,загуби, корекция на отклоненията /

-  Осигуряване на адекватно парентерално  /ентерално хранене  и енергиен баланс.

- Корекция на хематологичните и хемостазиологични отклонения /анемия, тромбоцитопения, ПТВ/         

        11. Лечение на ранните и късни усложнения

- Провеждане на допьлнителни изследвания и лечение въз основа на регистрираната  органна дисфункция /бъбречна недостатъчност, сърдечна недостатъчност, ДИК, НЕК и др./

        12. Прилагане на други методи за лечение на неонаталните инфекции с недоказан ефект при новороденото.

1. Трансфузия на гранулоцити

2. Обменно крьвопреливане

3. Приложение на активиран протеин С и пентоксифилин

4. Приложение на човешки гранулоцито колони и макрофаги колони стимулиращи фактори